明万历二十八年1600年正月12日，叛贼首领：杨应龙，统兵数万，从五路攻陷了贵州承宣布政使司石阡府龙泉坪长官使司，逼得朝廷讷各布政司人马会剿。
由明湖广川贵总督：李化龙，统帅八路大军，其中；川军分四路、黔军分三路、楚军分一路，明贵州巡抚：郭子章，驻守贵州承宣布政使司贵阳府、明湖广巡抚：支可大，移驻铜仁府就近督阵。
2月12日，明军分道并进，每路约为三万人马，官兵十分之三，土司兵十分之七，明湖广川贵总督自将中军策应，经过一百一十四天激战。
2月15日，明湖广总镇总兵：陈璘，率领明湖广总镇左参将：陈良玭，与播州叛乱首领：杨应龙，之子：杨朝栋，交战，贼军受挫，逃到龙溪山会和其余叛军继续抵抗明军。
明湖广总镇总兵在安抚完苗民之后，就进军龙溪山，在侦察后又得知敌人有埋伏，随即就命令明广州海防右参将：陈策，用火器攻打，叛军居高临下。
但明湖广总镇总兵却悍不畏死，首先登山，杀死后退的校旗官示众，还命众将士奋勇而战，敌军大败而逃。
其中明湖广总镇总兵的二个左右参将追击而去，中叛军埋伏战死。
于是明湖广总镇总兵就招募了敢死队，跟随明赤水卫把总：吴应龙，等人猛攻，叛军逃到山顶，晚上又逃到袁家渡。
次日又被湖广明军击败，至此四牌的匪徒全部被消灭。
2月18日，贵州承宣布政使司皮林里百姓：吴国佐，桀黠无赖，其叔：吴大荣，因叛变被杀，吴国佐却收其妻，为此而遭官府的紧急追捕。
可吴国佐本有异志，得到官府将逮捕后，他集众起事自称为「天皇上将」其党石纂太，自称〈太保〉还杀明五开卫百户：黄钟普，等又与吴国佐合攻入上黄堡。
明五开卫左参将：黄冲霄、明永从县守备：张世忠，等统兵讨伐，吴国佐诈降设伏，使得明五开卫左参将大败。
随后吴国佐追至永从县，杀死明永从县守备等千余人，并劫掠屯、堡七十余座，还焚烧五开卫南城，又攻陷了永从县，并出兵围中潮守御千户所。
3月15日，明湖广总镇总兵得知贼首：张佑、谢朝俸、石胜俸，等人在七牌野猪山安营，于是连夜行军渡乌江抵达苦练坪，前后夹击之下，敌军逃入深山老林之中。
于是明湖广总镇总兵便进入苦菜关，听闻前任明贵州总镇总兵：童元镇，在乌江战败心生恐惧，请求撤退被明湖广川贵总督否定。
随后明湖广总镇总兵就进军楠木桥，驻扎在湄潭河，时匪徒全都聚集在青蛇屯、长坎屯、玛瑙屯、保子屯，四座屯子里，地势都很险要，明湖广总镇总兵首先攻击其余三屯，然后在进攻青蛇屯。
此时明湖广总镇左参将也来会师，被调到青蛇屯后埋伏，另外派一支部队把守板角关，防止敌人逃跑，经过三天苦战，明军攻占了三屯，又用重金收买不怕死的人从玛瑙屯后面爬着树藤到山后架起虎蹲炮开火。
吓得叛军大乱，明军奋战之下，全歼了七牌的匪徒。
然而明湖广总镇左参将统兵进剿失利，退驻到湖广承宣布政使司靖州，而当前明军方正集结大军征讨四川承宣布政使司播州宣慰使司，故此已无暇对付叛贼天皇上将：吴国佐，让其势力益张。
明四川总镇总兵：刘綎，进军重庆府綦江县连破楠木山和羊简台、三峒天险又打败叛贼首领：杨应龙、杨朝栋，所统的苗军，而巾帼英雄：秦良玉，与丈夫明石柱宣抚使：马千乘，率兵攻下金筑七寨同酉阳宣抚使司土司军一起攻下桑木关为南川路战功第一，其他几路明军也都取得胜利。
其后明四川总镇总兵又攻占了娄山关，而叛贼首领率领苗军决一死战又败。
接着明湖广总镇总兵又分兵六路，攻克了大小三渡关，乘胜直达海龙屯之下，这时明四川总镇总兵已占据播州宣慰使司天险之地；龙爪屯、海云屯、海龙屯，与各路明军合围，又破大城县，各路明将都聚集攻击海龙屯前阵。
唯独明贵州宣慰使兼贵州布政司左参议、怀远将军、定远侯：安疆臣，在后方攻击，战局了四十多天相持不下。
其中贵州宣慰使司部众还接受播州宣慰使司叛军的重礼贿赂，偷偷地把明军火器辎重送给叛军。
此事被明湖广总镇总兵知晓后，当即就勒令明贵州宣慰使后撤三十里，湖广明军也转移到别处，并在距离海龙屯一丈多远的地方安置了一百多个铁牌，使叛军强劲的弓箭失去了作用。
还用竹子削成箭板安放在栅栏前面，使得叛军每天晚上出来作乱，都被竹箭板钉伤，于是不敢外出。
叛军首领：杨应龙，也意识到了这种山穷水尽的地步，他和部下在一起哭泣，明湖广川贵总督则当即下令，让各路将领分开时间轮番进攻。
6月初5日，叛贼首领长子：杨朝栋，等一百余人为明军俘获，部众二万余人被歼灭。
6月初6日，明湖广总镇总兵：陈璘，明广东总镇总兵：吴广，等将领一起进入海龙屯，明湖广总镇总兵在晚上四更时分让士兵含竹木片上山，趁匪徒熟睡之际，杀死守关的匪徒，树起白旗，鸣放大炮，匪徒惊慌逃窜。
关键时刻叛贼首领：杨应龙，不愿意被俘，便与妻妾一起相继自杀，至此〖播州之乱〗被平定，此战前后花费白银；二、三百万两，将士们死伤不计其数，到此闻名东方的「万历三大征」正式结束。
随即明军调转兵峰直扑黎平府反贼。
10月13日，天皇上将：吴国佐，在黎平府兵败被俘，斩其部众五百八十余人。
11月初2日，南北两京直隶以及各地承宣布政使司灾害严重，又苦增矿税，兵民多起为盗，因而有浙江承宣布政使司百姓：赵一平，以妖术倡乱。
还大肆宣扬至南直隶徐州，遇到同党：孟化鲸，等人联合起来招集众人，自称是；宋皇朝后裔，建立官署，拟于明年二月约集各方人马同时起事。
怎奈被南直隶南镇抚司锦衣卫队察觉，事情败露，赵一平被杀，其余同党未及起事而失败。
12月初3日，叛贼：吴国佐，被贵州承宣布政使司衙门处以斩立决伏诛，明军又献俘叛军首领：杨应龙，至京师由明神宗：朱翊钧，下令碎尸万段，并斩叛军首领长子：杨朝栋，及其家族党羽于京畿外城宣武门菜市口。
次年4月初6日，分四川承宣布政使司播州宣慰使司之地为遵义军民府首府威远卫，其治下为遵义县，另外还分一半领土划给了贵州承宣布政使司平越军民府，并改土官为流官，既；派遣汉人官员充任地方原本的土司家族职位，史称「改土归流」。
12月初5日，泰西国（意大利人）欧洲耶稣会传教士：利玛窦，泛海八万里，来到东方亚洲大陆上的大明帝国，先后在广东承宣布政使司广州府、肇庆府、韶州府、南雄府，江西承宣布政使司南昌府、南直隶苏州府等地进行传教活动，并学习 大明江淮官话。
还广泛与大明地方官吏和士大夫接触，以了解大明帝国的国情和风俗礼仪。
之后由南直隶北上，在京畿北直隶天津卫居住了六个月，明天津卫税监：马堂，向朝廷进贡泰西传教士：利玛窦，所献方物，还奏报泰西传教士请求入京的消息。
谁知被大明礼部以《大明会典》不载大西洋，真伪不可知？以及泰西传教士所献之物不宜入宫中，请赐给冠带令其回国，不许在南北两京居住，务与大明汉人交往，别生事端。
然而明神宗却不纳，认为有趣特下诏准许泰西传教士入京。
明万历二十九年公元1601年正月初5日，辽东都指挥使司关外明建州左卫军民指挥使：爱新觉罗·努尔哈赤（佟·努尔哈赤）亲率199位使臣带着镇守平定辽东都指挥使司女真各部的名义，去京城朝贡大明天子，得到了明神宗的表扬。
而明建州左卫军民指挥使一边向朝廷表示守卫辽东都指挥使司的职责，一边又送厚礼孝敬明神宗皇帝陛下，同时还与朝中官员们接触，并借机刺探大明军情。
只有明建州右卫军民指挥使：爱新觉罗·舒尔哈齐，不同他认为大明天子待自己恩宠有加，对建州女真右卫日后强大有帮助，还能巩固自己地位，便心甘情愿朝贡。
正月14日，回到建州女真三卫的明建州左卫军民指挥使为了稳定哈达女真残部，便将自己的三女儿：爱新觉罗·莽古济，下嫁给哈达女真部贝子：纳拉·吴尔古代，为妻。
在大明帝都北直隶紫禁城内，恰逢又传来关外海西女真哈达部被灭的消息？让明神宗大怒直接指责明建州左卫军民指挥使擅自杀害大明龙虎将军兼哈达女真部贝勒：纳拉·猛骨孛罗，之事还让他归还哈达女真部土地，并令哈达女真部复国。
面对朝廷的公然偏袒，明建州左卫军民指挥使不敢反驳，只能照办，便将哈达女真部贝子送还所部，使其成为贝勒爷重掌哈达女真部。
正月24日，泰西传教士抵达北直隶京畿紫禁城内。
2月初2日，身穿皮弁服的明神宗亲自在紫禁城太极殿内召见番邦使者，此系大明帝国天皇帝陛下亲自接见的第一位欧洲传教士。
而这位泰西传教士：利玛窦，也不负众望地向明神宗进献了；三座天主圣像、圣母像、天主经典、二台自鸣钟、铁弦琴、珍珠嵌十字架，以及世界各地图简称「万国图志」至此大明汉人才知道世界上有五大洲。
明神宗亦待以优礼，赐屋于宣武门内，其所需银、米，冠带等俱由朝廷按时供给。