高骈，字千里，幽州人，祖籍渤海蓚县，先世为山东名门“渤海高氏”，唐朝后期名将、诗人，南平郡王高崇文之孙。出生于禁军世家，历任右神策军都虞候、秦州刺史、安南都护等职。从南诏手中收复安南全境，并出任首任静海军节度使，任内修筑大罗城，奠定了现代越南首都河内的基础，后历任天平、西川、荆南、镇海、淮南等五镇节度使，期间击退南诏对西川的入侵，并多次重创黄巢起义军，被唐僖宗加授诸道行营兵马都统兼江淮盐铁转运使。后因大将张璘阵亡而不敢出战，拥兵自保，导致黄巢顺利渡江、两京失守，朝廷削其兵权和财权，仅加侍中虚衔和渤海郡王爵号。晚年嗜好装神弄鬼，重用术士吕用之、张守一等，致使上下离心，为部将毕师铎所囚杀。
高骈，身为武臣而好文学，为唐宪宗时期名将高崇文之孙，先世乃山东汉族名门渤海高氏，家族世代为禁军将领，父亲高承明也官至神策军虞候。高骈早年入右神策军，与同僚周宝过从甚密，待以兄长之礼，年少时为人严谨，研习兵书，又喜好文学，常与士人交往，谈论治道之理，为神策军宦官所器重，后累官为右神策军都虞候。
西北党项族叛乱，高骈率领一万禁军戍守长武城，在朱叔明麾下任灵州大都督府左司马。当时，诸将均未有功，惟独高骈多次发动奇袭，杀获甚多，宣宗十分赞赏他，提拔为右神策军兵马使。
吐蕃犯边，懿宗命高骈镇守秦州，即委任他为秦州刺史兼防御使，高骈诱降吐蕃将领尚延心及浑末部一万多帐落，收复了河州、渭州，随后又出兵平定了凤林关。
当时，安南都护李琢为人贪残，敛赋于民，各族人民不堪忍受，于是联结南诏，合势侵略安南，占领交州，唐廷被迫迁交州于海门镇，并屡次派兵征讨，均不能收复安南。经宰相夏侯孜推荐，懿宗任命高骈为安南都护、经略招讨使，主持收复安南事宜。高骈抵挡前线后，集结岭南五管兵力，一面招抚少数民族，诛杀叛军首领，“一战而蛮卒遁去”，收复安南都护府辖地。唐廷加其官检校刑部尚书，以都护府为静海军，授高骈为节度使。在征战期间，高骈考虑交州至广州间的水路多有巨石阻挡，航运往来不便，于是招募工人役夫，整治江道，沟通交、广间的物资运输，自此之后，“舟楫无滞，安南储备不乏，至今赖之”。
懿宗命令高骈入朝为右金吾卫大将军，高骈举荐从孙高浔代他镇守安南，在中央任职半年后，高骈被调任为检校工部尚书、郓州刺史、天平军节度观察等使，在天平军任上，颇有治绩，官民称颂。
唐懿宗驾崩，唐僖宗即位，加授包括高骈在内的重要藩镇为同中书门下平章事，使其成为使相。
南诏进攻巂州，大举进犯西川，百姓都逃入成都躲避，僖宗于是授高骈为成都尹、剑南西川节度观察等使，自天平移镇西川。高骈行至剑州，顾虑到数十万百姓聚集成都，容易滋生疾疫，于是不顾属下反对，派使者大开成都诸门，放百姓出城复业，士卒也下城解甲，军民大悦。当时，南诏正在围攻雅州，听说高骈赴任，遣使求和，解去雅州之围，高骈至成都次日，命步骑五千人追击南诏军，在大渡河大破南诏，擒杀其酋长数十人。
战后，高骈因功进官检校司徒，在任上刑罚严酷，滥杀无辜，并压制蜀地悍兵“突将”，剥夺他们的职名、禀给，导致突将哗变，高骈带来的天平军不能镇压，高骈乃佯装招抚，趁虚将数千“突将”及其家属屠杀殆尽。另一方面，他筑成都府罗城，加强防御，为防止南诏再度入侵，高骈还在南诏入蜀的要道增修关隘城寨，各派数千兵力守卫，如：邛崃关、大渡河、戎州马湖镇平夷军、沐源川诸城栅。此后，南诏同意和好，不敢再犯，几年内蜀地较为安定。
高骈徙任检校尚书右仆射、江陵尹、荆南节度观察等使。适逢王仙芝、黄巢起义军转战江南，唐廷认为高骈镇守天平军时“军民畏服”，而王仙芝的部属多为天平军人，于是任高骈为检校司空、润州刺史及镇海军节度、浙江西道观察等使，封燕国公，旋即加诸道兵马都统、江淮盐铁转运使。
黄巢军沿长江南岸西进，高骈遣将张璘、梁缵阻击，大破黄巢，降服其将领秦彦、毕师铎、李罕之、许勍等数十人，迫使黄巢军转由浙江南进广州。高骈建议派部将张璘率兵五千至郴州堵截，王重任率兵八千至循、潮二州堵截，自己亲率万人翻过大庾岭至广州追击黄巢，等黄巢逃走时，再让荆南节度使王铎率兵三万在梧、昭、桂、永堵截，但朝廷不许。
僖宗进升高骈为检校司徒、扬州大都督府长史、淮南节度副大使知节度事，仍充都统、盐铁使，以镇压起义军和主管江淮财赋。高骈抵达扬州后，修葺城垒，招募士卒，有“土客之军七万”。他“传檄征天下兵”，一时声威大振，唐僖宗和宰相卢携对高骈深为倚信，接连进拜他为检校太尉、同平章事。
黄巢领兵北上，在信州受阻于张璘，加上军中瘟疫流行，遂诈降于高骈，高骈为了引诱黄巢，予以同意，又怕诸道援军分功，请求朝廷撤走诸道援军，黄巢趁机袭击高骈军，击毙张璘，并飞渡长江。高骈慑于黄巢威势，坐守扬州，拥兵数万，保存实力，于是长安士庶流传着高骈已与黄巢勾结的说法。黄巢军攻入长安，僖宗逃亡成都，急调高骈勤王，并加封他为东面都统，京西、京北神策军诸道兵马等使。高骈命其幕客崔致远作《檄黄巢书》，出兵至扬州东塘百余日，以虚张声势，又两次上表请唐僖宗巡幸江淮，被唐廷质疑为挟天子以令诸侯之举。
僖宗对高骈失去信任，任命王铎兼中书令，充诸道行营都统，代替高骈，罢免高骈盐铁转运使之职，以韦昭度代之，只加授高骈以侍中的虚衔，并增实户一百，封渤海郡王。高骈得知自己相继丧失东南兵权与财权，捋起袖子破口大骂，并屡次上书为自己辩解，强调“是陛下不用微臣，固非微臣有负陛下”，乃至出言不逊，提到了秦王子婴系颈于轵道、汉更始帝俯首刮席的典故，直指僖宗已为“亡国之君”，朝廷予以驳斥，翌年王铎收复长安，高骈听说后十分悔恨。
静难节度使朱玫扶植襄王李煴，加高骈兼中书令、诸道兵马都统、江淮盐铁转运等使，高骈本来就抱怨唐僖宗，便接受“伪命”，上笺劝进，不断遣使供奉于李煴。
黄巢攻入长安以后，不仅唐朝统治秩序崩溃，高骈自己的部下也离心离德，雷满、张瑰等相继叛逃。高骈本人又笃信神仙之术，重用术士吕用之、张守一等人，并另外组建了一支名为“莫邪都”的两万人的部队，委任吕、张二人统领。吕用之专断独行，排挤高骈麾下旧将，包括高骈从子高澞在内的多名旧将，因反对吕用之而被杀，黄巢降将毕师铎等人人自危。
高骈听说秦宗权将要南侵江淮，便派遣左厢都知兵马使毕师铎率100余名骑兵屯驻高邮，加以防备。高骈之子高四十三郎欲假手毕师铎除掉吕用之，便散布吕用之请高骈杀毕师铎的消息，毕师铎信以为真，决定起兵诛吕用之，并约另一黄巢降将宣州观察使秦彦助战，围攻扬州，吕用之守城失败而逃走，高骈不得不投降于毕师铎。
此前，吕用之让庐州刺史杨行密领兵赴扬州，还未抵达，扬州城陷，高骈一族被囚道院，杨行密则包围扬州。随着战况对毕师铎、秦彦越来越不利，他们怀疑是高骈行厌胜之术所致，便派部将刘匡时将高骈及其子侄全部杀死。杨行密闻讯后，命令全军将士为高骈穿孝，大恸三日，在攻破扬州，杀死秦彦、毕师铎二人，为高骈报仇，并让高骈从孙高愈摄淮南副使，改葬高骈及其子侄，但高愈不久暴死，于是改由高骈故吏邝师虔负责改葬事宜。